Бележник
С рецепта
Метотрексат Ебеве е лекарство, което съдържа активна съставка метотрексат. Метотрексат се прилага за лечение на ревматоиден артрит, тежък псориазис, като поддържащо лечение при остра лимфоцитна левкемия. Метотрексат е лекарство, което се отпуска по лекарско предписание.
Methotrexat "Ebewe" 50мг/5мл / Метотрексат "Ебеве' 50mg/5ml
КЛИНИЧНИ ОСОБЕНОСТИ
1 Терапевтични показания
Антиревматични: активен ревматоиден артрит при възрастни.
Антипсориатични: тежък, хроничен псориазис, особено при пациенти в напреднала възраст и пациенти в неизгодно положение, които не са податливи на друга терапия.
Цитостатик: поддържаща терапия при остра лимфоцитна левкемия.
2. Дозировка и начин на приложение
Таблетките трябва да се приемат 1 час преди или 1,5-2 часа след хранене.
При ревматоиден артрит и псориазис: лекарственият продукт трябва да се прилага само от лекари-специалисти в дерматологията, ревматологията и вътрешни болести.
Ревматоиден артрит: 7,5 mg приложени един път седмично като еднократна доза.
Псориазис: препоръчва се първоначална доза от 2,5 mg приложена три пъти седмично през 12 часови интервали, или еднократна доза от 7,5 mg веднъж седмично.
Терапевтичният ефект при ревматоиден артрит и псориазис обикновено се проявява от 4 до 6 седмици или повече след началото на лечението, с подобряване на общото състояние на пациента след 8-10 седмици или повече. В случай, че не е постигнат отговор след 6 седмици и не се наблюдават токсични симптоми, дозата постепенно може да се повиши на 2,5 mg/седмица.
Оптималната седмична доза обикновено е между 10-25 mg, но приложеното количество не трябва да превишава обща седмична доза от 25 мг
В случаи на липса на отговор след 8 седмици със седмични дози от 25 mg, лечението с Methotrexate трябва да бъде преустановено.
При постигане на желания терепевтичен ефект, поддържащата доза трябва да бъде намалена до възможната най-ниска ефективна доза.
Все още не е установена оптималната продължителност на лечението, но предварителните данни сочат, че първоначално постигнатият терапевтичен ефект може да бъде продължен поне за две години чрез непрекъснати поддържащи дози. При преустановяване на лечението до 3-6 седмици може да се очаква възвращене на симптомите.
Цитостатик: възможно е оралното приложение на Methotrexate в дози до 30 mg/m2, но по-високи дози трябва да бъдат прилагани парентерално. При поддържащо лечение на остра лимфоцитна левкоза при деца, се препоръчва орален прием на дози до 20 mg/m2 седмично заедно с интравенозно приложение и интратекална CNS-профилактика.
3. Противопоказния
• Бременност и кърмене.
• Значително увреждане на чернодробната функция, включително фиброза, цироза или хепатит.
• Значително увреждане на бъбречната функция.
• Кръвни дискразии, включващи хипоплазия на костния мозък, левкопения, тромбоцитопения, анемия.
• Инфекциозно заболявание, доказателство за имунодефицитен синдром.
• Данни за свръхчувствителност към лекарствения продукт.
• Тежко общо състояние.
4. Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
Methotrexate може да се прилага само от квалифициран лекар, с опит в антинеопластичната химиотерапия.
Methotrexate трябва да се използва с изключително внимание при пациенти с потисната хемопоеза, увредена бъбречна функция, пептична язва, улцеративен колит, улцеративен стоматит, диария, изтощение, вследствие диария, при малки деца и пациенти в напреднала възраст.
При наличие на плеврален излив или асцит, преди началото на лечението трябва да се вземат подходящи мерки за евакуация на изливите или терапията да се преустанови.
Появата на белези на гастроинтестинална токсичност, обикновено с първоначални прояви на стоматит, е индикация за прекъсване на лечението поради опасност от развитие на хеморагичен ентерит и смърт, вследствие перфорация на червата.
Methotrexate предизвиква нарушения във фертилетета, олигоспермия, менструални смущения и аменорея. Счита се, че този ефект е обратим и отзвучава след преустановяване на терапията. Methotrexate причинява ембриотоксичност, увреждане на плода и може да доведе до аборт. Най-малко три месеца след завършване на терапията с Methotrexate трябва да се избягва забременяване.
Преди започване на лечението или преди възобновяване на третирането на пациентите с Methotrexate след терапевтични паузи, трябва да се преценят посредством снемане на анамнеза, физикално изследване и провеждане на лабораторни изследвания състоянието на бъбречната и чернодробните функции и стойностите на хематологичните показатели. Пациентите, при които се провежда лечение, трябва да бъдат внимателно проследявани, за да може незабавно да се открият и преценят евентуалните токсични ефекти и нежелани лекарствени реакции.
При клинична преценка и проследяване на състоянието на пациентите, третирани с Methotrexate, е важно да бъде проведено и изследване на следните лабораторни показатели: пълно изследване на хематологичните показатели, пълно изследване на урината, параметри на бъбречната функция, а при прилагане на високи дози - определяне на серумните нива на Methotrexate.
Особено внимание трябва да се обърне на евентуалната поява на чернодробна токсичност, която може да възникне без съответни промени в чернодробните показатели. При наличие на патологични промени в чернодробните показатели или въз основа на данните от чернодробната биопсия, установени преди или по време на терапията, не трябва да се започва лечение с Methotrexate, или то трябва да се преустанови. Подобни аномалии би трябвало нормално да отзвучат до две седмици, след което лечението може да се възобнови по преценка на лекаря.
Не са уточнени критериите за провеждане на чернодробна биопсия при болни с ремнатоиден артрит както по отношение на кумулацията на дозата на Methotrexate, така и по отношение на продължителността на лечението.
Описани са литературни данни за плевро-белодробни прояви на ревматоиден артрит. При пациенти с това заболяване, лекарят трябва да има предвид потенциалните странични ефекти на Methotrexate по отношение на дихателната система. Пациентите трябва да бъдат предупредени да уведомят незабавно лекуващия лекар при поява на кашлица или диспнея.
Потискане на хемопоезата, вследствие провежданото лечение с Methotrexate, може да настъпи внезапно и при използване на относително безопасни дози. Изразено понижение на броя на левкоцитите или тромбоцитите е показател за незабавно преустановяване приема на лекарствения продукт и започване на подходящо поддържащо лечение.
При прилагането на високи дози е възможна преципитация на Methotrexate или на неговите метаболити в бъбречните каналчета. Препоръчват се, като профилактични мерки поддържане на обилна хидратация и висока диуреза.
Установено е, че Methotrexate има тератогенен ефект. По тази причина се препоръчва използване на лекарственото средство при жени в репродуктивна възраст, само в случай, че евентуалните благоприятни ефекти превишават алкалицазия на урината до рН 6,5-7,0 посредством орален прием или венозно приложение на натриев бикарбонат (5 х 625 mg таблетки на всеки 3 часа), или на Acetazolamide (500 mg четири пъти дневно през устата).
Да се спазват указанията за работа с цитотоксични лекарствени продукти!
5. Лекарствени и други взаимодействия
Methotrexate притежава известна супресивна активност, вследствие на което може да бъде понижен имунният отговор при едновременна ваксинация. Едновременното използване на живи ваксини може да предизвика тежка антигенна реакция.
Свързаният с плазмените протеини Methotrexate, може да бъде изместен от салицилати, сулфонамиди, дифенилхидантоини, тетрациклини, хлорамфеникол, сулфазол, доксорубицин, циклофосфамид и барбитурати. Повишените серумни нива на свободния Methotrexate може да доведат до повишена токсичност.
Methotrexate е подложен на активна бъбречна секреция; обикновено се интерферира с други лекарствени продукти със същия тип екскретиране и това предизвиква повишаване на плазмените нива на Methotrexate.
При едновременно приложение с Probenecid, дозата на Methotrexate трябва да се намали.
Vinca алкалоидите могат да увеличат вътреклетъчния Methotrexate и полиглутаматите на Methotrexate.
Трябва да се избягва едновременното използване на Methotrexate с лекарствени продукти с нефротоксичен или хепатотоксичен потенциал (включително алкохол).
Лекарствени продукти, съдържащи витамини и орални железни лекарствени средства, съдържащи фолиева киселина, биха могли да променят отговора към Methotrexate.
Нестероидни противовъзпалителни средства биха могли да променят бъбречния клирънс на Methotrexate и да доведат до тежка интоксикация.
Etretinate може да повиши серумните нива на Methotrexate, а при едновременно приложение с Methotrexate са отбелязани случаи на тежък хепатит.
В редки случаи, при едновременно приложение на фолатни антагонисти като Trimethoprim и Sulphamethoxazole е отбелязана остра панцитопения.
6. Бременност и кърмене
Установено е, че Methotrexate има тератогенен ефект. По тази причина се препоръчва използване на лекарственото средство при жени в репродуктивна възраст, само в случай, че евентуалните благоприятни ефекти превишават потенциалния риск от лечението. При използване на лекарствения продукт по време на бременност, при необходимост от провеждане на антинеопластично лечение или при забременяване на пациентката по време на приема на продукта, болната трябва да прецени потенциалния риск спрямо плода.
Methotrexate преминава в майчиното мляко. Methotrexate е противопоказен по време на кърмене.
7. Влияние върху способността за шофиране и работа с машини
Възможно е влошаване на способността на пациентите за шофиране или работа с машини.
8. Нежелани лекарствени реакции
Най-често срещаните нежелани лекарствени реакции включват улцеративен стомати, левкопения и гадене и прояви от страна на храносмилателната система. Макар и много рядко са възможни анафилактични реакции към Methotrexate. Други нежелани лекарствени реакции, за които се съобщава, включват дразнене на очите, неразположение, необичайна отпадналост, втрисане и фебрилитет, замаяност, загуба на либидото/импотентност и намалена защита към инфекции. Счита се, че честотата и тежеста на страничните ефекти са свързани с приложената доза.
Често (>1/100)
Общи: главоболие, замаяност.
Хематологични: левкопения.
Гасроинтестинални: гадене, повръщане, стоматит, диария, анорексия
Кожни: алопеция.
Черен дроб: значително повишаване на чернодробните ензими.
Други: инфекция.
По-рядко срещани
Хематологични: епистаксис, тромбоцитопения.
Кожни: пуритус, уртикария.
Белодробни: белодробна фиброза, пневмония. Пикочо-полови: вагинална улцерация. Нетипични (<1/1000)
Общи: импотентност.
Централна-нервна система: депресия, объркване.
Други: загуба на либидо, Herpes zoster.
Нежеланите лекарствени реакции по отношение различните системи и органи са следните:
Кожа и видими лигавици
Еритематозни обриви, пруритус, уртикария, фоточувствителност, промени в пигментацията, алопеция, екхимози, телеангиектазии, акне, фурункулоза. При едновременно облъчване с ултравиолетови лъчи е възможно влошаване на състоянието на псориатичните плаки. Кожни разранявания са били отбелязани при пациенти болни от псориазис. Отбелязани са рецидиви както при радиационни, така и при слънчеви кожни увреждания.
Отбелязани са единични случаи на синдром на Stevens-Johnson и епидемална некролиза..
Хемопоеза
Потискане на костния мозък се проявява най-често с левкопения, но също са възможни тромбоцитопения и анемия или комбинация от тези състояния. Може да се развият инфекция или септицемия, или кървене от различни места. Отбелязани са случаи на хипогамаглобулинемия.
Храносмилателна система
Мукозит (най-често се открива стоматит, но също така е възможна поява на гингивит, фарингит, дори ентерит, интестинална улцерация и кървене). В редки случаи, вследствие ефекта на Methotrexate по отношение на червата, са отбелязани прояви на малабсорбция или токсичен мегаколон. Възможна е появата на гадене, анорексия, повръщане и/или диария.
Черен дроб
Възможно е да се наблюдават, обикновено след продължително приложение, хепатотоксичност, вследствие на което се отбелязва значително повишение на чернодробните ензими, остра атрофия на черния дроб, некроза, мастна трансформация, перипортална фиброза или цироза и фатален изход.
Пикочо-полова система
Вследствие лечение с Methotrexate, обикновено приложен във високи дози, е възможно развитие на бъбречна недостатъчност и уремия. Също така е съобщено за вагинит, вагинални улцерити, цистит, хематоурия и нефропатия.
Дихателна система
В редки случаи се съобщава за развитие на остра интерстициална пневмония, често съпроводена с еозинофилия, като са констатирани случаи с фатален изход. След орално и интратекално приложение, е наблюдаван остър белодробен оток. Рядко се открива белодробна фиброза..При използване на високи дози, е описан синдром състоящ се от плеврални болки и задебеляване на плеврата.
При лечението на ревматоиден артрит, предизвиканото от Methotrexate белодробно заболяване потенциално е много сериозен страничен ефект, който може да възникне остро по всяко време на прилагане на медикамента. Не претърпява във всички случаи пълно обратно развитие. Появата на симптоми от страна на дихателната система (особено суха, непродуктивна кашлица) може да наложи прекъсване на лечението и внимателно изследване на пациента.
Централна нервна система
Отбелязани са прояви на главоболие, замаяност и замъглено зрение. В някои случаи, при приложение на ниски дози Methotrexate, се съобщава за преходно неуловимо засягане на познавателните способност и, промяна в настроението или необичайни усещания. При прилагане на по-високи дози, също са отбелязани афазия, парези, хемипарези и гърчове.
Нежелани лекарствени реакции след интратекално приложение на метотрексат
Остри: химически арахноидит, който се проявява с главоболие, болки в гърба или раменния пояс, вратна ригидност и треска.
Подостри: подострата форма може да включва парези (обикновено преходни), параплегия, нервни парализи и нарушена фунция на малкия мозък.
Хронични: хроничната форма представлява левкоенцефалопатия с прояви на раздразнителност, обърканост, атаксия, спастичност, понякога гърчове, деменция, сомнолентност, кома и рядко, смърт. Налице са доказателства, че комбинираното облъчване на черепа и интратекалното приложение на Methotrexate увеличава риска от левкоенцефалопатия.
Съобщава се и за други реакции, които се свързват с приложението на Methotrexate или появата, на които се отдава на лекарствения продукт, включващи остеопороза, патологична (обикновено "мегалобластна") морфология на еритроцитите, влошаване на захарен диабет, други метаболитни промени и внезапна смърт.
Канцерогенност. мутагенност и увреждане на плода
Установено е, че Methotrexate предизвиква хромозомни увреждания спрямо животински соматични клетки и костномозъчни човешки клетки, като тези ефекти са временни и обратими. При пациенти, третирани с Methotrexate няма достатъчно данни за повишаване на риска от възникване на неоплазми. Отбелязано е, че по време на и след преустановяване на лечението, Methotrexate предизвиква нарушения във ферталитета, олигоспермия, менструални смущения и аменорея при хора.
Установено е, че при хора Methotrexate причинява ембриотоксичност, аборт и увреждане на плода. По тази причина, потенциалните ефекти по отношение на възпроизводството трябва да бъдат дискутирани с пациентите в репродуктивна възраст.
9 Предозиране
Calcium leucovorin е антидот на Methotrexate, използван за неутрализиране на непосредствените токсични ефекти по отношение на хемопоетичната система. Може да се прилага орално, интрамускулно или чрез интравенозна болусна инжекция или инфузия. В случаи, на инцидентно предозиране, до един час трябва да се приложи Calcium leucovorin в еднаква или по-висока доза от рисковата доза Methotrexate и да се продължи прилагането на антидота до достигане на плазмени концентрации на Methotrexate 10-7 М. Може да се наложи провеждане на друго помощно лечение, като кръвопреливане и хемодиализа.
ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
Терапевтична класификация
АТС code: L 01 ВА 01
Фармакодинамични свойства
Methotrexate е дериват на фолиевата киселина, който принадлежи към групата на цитостатичните лекарствени продукти, известни като антиметаболити. По принцип действа по време на "S" фазата на клетъчното делене, посредством компетативно инхибиране на ензима дихидрофолатредуктаза, като по този начин предотвратява редуцирането на дихидрофолат до тетрахидрофолат, необходим етап при синтезата на ДНК и клетъчната репликация. Активно пролифериращи тъкани, като малигнени клетки, костен мозък, клетките на плода, букалната и чревната мукоза и клетките на пикочния мехур, са принципно по-чувствителни към ефектите на Methotrexate. В случаите, когато клетъчната пролиферация в малигнени тъкани превишава тази в нормалните тъкани, Methotrexate може да увреди малигнения растеж, без да причини невъзвратими увреждания на нормалната тъкан.
Механизмът на действие на лекарствения продукт при ревматоиден артрит е неизвестен; лекарственият продукт би могло да има ефект върху имунната система. Изясняване на ефекта на Methotrexate по отношение на имунологичната активност и връзката с ревматоидния артрит са обект на бъдещи проучвания.
При псориазис, в областта на лезиите се образуват епителни клетки, значително по-бързо в сравнение с нормалната кожа. Тази разлика в скоростта на пролиферация е основанието за приложение на Methotrexate за осигуряване на контрол на псориатичния процес.
Фармакокинетични свойства
След орално приложение на Methotrexate "Ebewe" 2 х 2,5 mg таблетки, е установена бърза абсорбция на продукта като Ттах се достига след 0,83 h. Отчетени са максимални серумни концентрации от 170 ng/ml.
При парентерално приложение Methotrexate се абсорбира изцяло. Пикови плазмени концентрации след мускулно приложение се достигат за 30 до 60 min. След интравенозно приложение, началния обем на разпределение е около 0,18 L/kg (18% от телесното тегло) и steady-state обемът на разпределение е около 0,4 до 0,8 L/kg (40% до 80% от телесното тегло). Methotrexate се конкурира с редуцираните фолати за активния траспорт през клетъчните мембрани, осъществяван посредством активен транспорт на пренасяне само на едни продукт. При серумни концентрации над 100 микромола, основен път, при който биха могли да се достигнат ефективни вътреклетъчни концентрации, става пасивната дифузия. Около 50% от Methotrexate в серума е свързан с плазмените протеини.
'При орално или парентерално приложение на Methotrexate в терапевтични дози, продуктът не преминава през кръвномозъчната бариера. Високи CSF концентрации може да се достигнат при интратекално приложение.
Methotrexate е обратимо свързан с плевралните екскудати и асцити, поради което е възможно голямо забавяне на елеминирането от организма (виж също раздел 4.4.)
Methotrexate се метаболизира предимно до три основни съединения:
от чернодробната алдехид оксидаза се получава 7-hydroxy-methotrexate, особено при инфузионно прилагане на високи дози. Въпреки, че този метаболит притежава 200 пъти по-малък афинитет към дихидрофолат редуктазата, възможно е да има роля в клетъчното преминаване на Methotrexate, полиглутамизацията и потискане синтезата на ДНК.
Вследствие действието на чревната бактериална карбоксипептидаза се получава 2,4-diamino-N-methyIpteroic acid (DAMPA). След венозно приложение на Methotrexate, DAMPA съставлява само 6% от възстановените от урината метаболити. Вследствие полиглутамизацията на Methotrexate, медикаментът се натрупва вътре в клетката, без да се достига до равновесие с извънклетъчните концентрации на препарата. Поради конкуренцията на Methotrexate с естествените фолати към ензима полиглутамилсинтетаза, вследствие на високото клетъчно ниво на медикамента се повишава синтезата на Methotrexate полиглутамат и се усилва цитостатичния ефект на лекарствения продукт
При пациенти с псориазис или ревматоиден артрит, или при антинеопластична терапия, провеждана с ниски дози (по-малко от 30 mg/m2), е установен терминален полуживот на Methotrexate от 3 до 10 часа. При пациенти, третирани с високи дози, терминалният полуживот на продукта е от 8 до 15 часа. Основния път на елиминиране е през бъбреците и той зависи от дозата и начина на приложение. При интравенозно приложение, от 80 до 90% от приложеното количество се излъчват в непроменен вид чрез урината в рамките на 24 часа. Съществува и ограничена екскреция чрез жлъчката, която съставлява около 10% и по-малко от приложената доза. Предполага се ентерохептална рециркулация на Methotrexate.
Предклинични данни за безопасност
Основните принципи на действие на Methotrexate са сходни при всички проучени бозайници, включително и при хора, като главен обект на действие на медикамента са бързо пролифериращи тъкани. Постоянно са отбелязвани потискане на костния мозък, гастроинтестинални, чернодробни и невротоксични ефекти.
Репродукционна токсичност: при някой животински видове е установено, че Methotrexate може да предизвика тератогенни и ембриолетални ефекти при прилагане на нетоксични за майката дози.
Установено е, че Methotrexate не притежава канцерогенен потенциал.
Установено е, че Methotrexate предизвиква хромозомни увреждания спрямо животински соматични клетки и костномозъчни човешки клетки, като тези ефекти са временни и обратими. При пациенти, третирани с Methotrexate, няма достатъчно данни за повишаване на риска от възникване на неоплазми.
Мутагенност: както при редица проведени in vitro проучвания, така и при in vivo изследвания при бозайници, е установена генотоксичност на Methotrexate.
ФАРМАЦЕВТИЧНИ ОСОБОНОСТИ
Списък на помощните вещества
Lactose monohydrate, maize starch, microcrystalline cellulose, magnesium stearate and colloidal silicon dioxide
Несъвместимости
Няма.
Срок на годност
3 години.
Специални условия на съхранение
Да се съхранява при температура под 25°С.
ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG Mondseestrasse 11 A-4866 Unterach Austria
Ако имате някакви въпроси консултирайте се с вашия лекар или фармацевт
За повече информация, поръчки и въпроси можете да се срържете с нас по следните начини:
* На телефони: 042 605 300, 0893 376 735.
Понеделник - Петък, от 9.00 до 17.30 часа
* Като ни пишете на електронната поща (натиснете тук)
| L01BA | АНАЛОЗИ НА ФОЛИЕВАТА КИСЕЛИНА |
|---|---|
| L01B | АНТИМЕТАБОЛИТИ |
| L01 | АНТИНЕОПЛАСТИЧНИ СРЕДСТВА |
| L | АНТИНЕОПЛАСТИЧНИ И ИМУНОМОДУЛИРАЩИ СРЕДСТВА |
ПРОТИВОТУМОРНИ СРЕДСТВА
Намери Лекарство
Адифарм Аспетин табл. 500 мг х100 Адвил табл. 200 мг х 10 бр. Адифарм Аспетин Протект 100 мг табл. х50 Алгезал Сюрактив крем 40 гр. Алка-Зелцер ефервесцентни табл. х10 Алмагел А сусп. 170 мл Алмадрат Т 500 мг табл. х24 Амбиксол сироп 15мг/5мл 100 мл Амбрекс сироп 15 мг/5 мл 100 мл Амбро 15 мг/5 мл разтвор 100 мл Аналгин 500 мг табл. х20 Аналгин Хин 250 мг табл. х10 Азбучник на лекарствата (А–Я) Симптомен навигатор
Лекари
Болници
Лекарства
Намери лекар
Намери лечебно заведение