Оланзапин Актавис филмирани таблетки 10 mg x 28 бр.

1. Показания

Възрастни: Оланзапин е показан за лечение на шизофрения.
Оланзапин е ефективен за поддържане на клиничното подобрение по време на продължително лечение при пациенти, показали начален терапевтичен отговор.
Оланзапин е показан за лечение на умерен до тежък маниен епизод.
Оланзапин е показан за профилактика на рецидиви на маниен епизод при пациенти с биполарно разстройство, при които по време на маниен епизод е бил постигнат клиничен отговор с оланзапин.

2. Дозировка и начин на приложение

Възрастни
Шизофрения: Препоръчваната начална доза оланзапин е 10 mg/дневно.
Маниен епизод: Началната доза е 15 mg като единична дневна доза при монотерапия или 10 mg дневно при комбинирано лечение.
Профилактика на рецидив на биполярно разстройство: Препоръчваната начална доза е 10 mg/дневно. При пациенти, които са получавали оланзапин за лечение на маниен епизод, за профилактика на повторната им поява, се препоръчва продължаване на терапията със същата доза. При появата на нов епизод на мания, смесен епизод или епизод на депресия, лечението с оланзапин трябва да продължи (с оптимизиране на дозата, ако е необходимо) с допълнително лечение на симптомите на нарушение на настроението, ако е клинично показано.
По време на лечението на шизофрения, маниен епизод и при профилактика на рецидиви на биполярно разстройство дневната доза може да бъде коригирана постепенно на базата на индивидуалното клинично състояние в рамките на 5-20 mg/дневно. Повишаване на дозата до нива над препоръчваната начална доза се препоръчва само след съответна клинична преоценка и трябва да става най-общо през интервали не по-малки от 24 часа. Оланзапин може да се приема без връзка с храненето, тъй като абсорбцията не се повлиява от храната. При преустановяване приема на оланзапин трябва да се има предвид постепенното намаляване на дозата.

Деца и юноши
Оланзапин не се препоръчва за употреба от деца и юноши под 18 - годишна възраст поради недостатъчни данни за безопасност и ефективност. При краткосрочни проучвания при пациенти в юношеска възраст е докладвано значимо увеличение на телесното тегло, изменения в нивата на липидите и пролактина в сравнение с изпитвания при възрастни пациенти.
Пациенти в старческа възраст
Обикновено не се препоръчва по-ниска от обичайната начална доза (5 mg/дневно), но такава доза може да се има предвид при пациенти на и над 65 години тогава, когато клиничните фактори го налагат.
Пациенти с бъбречно и/или чернодробно увреждане
При такива пациенти трябва да се има предвид по-ниска начална доза (5 mg). В случаи на умерена чернодробна недостатъчност (цироза, Child-Pugh клас А или В) началната доза трябва да бъде 5 mg и да се увеличава само с повишено внимание.
Пол: Началната доза и дозовият диапазон не е необходимо рутинно да се променят при жени спрямо мъже.
Пушачи: Началната доза и дозовият диапазон не е необходимо рутинно да се променят при не-пушачи спрямо пушачи.
Когато е налице повече от един, забавящ метаболизма, фактор (женски пол, старческа възраст, непушач), трябва да се има предвид намаляване на началната доза. Повишаването на дозата, когато това е необходимо, трябва да става постепенно при тези пациенти.

3. Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества.
Пациенти, при които е известно, че има риск от появата на тесноъгълна глаукома.

4. Специални предупреждения за употреба

По време на антипсихотично лечение подобрение в клиничното състояние на пациента може да отнеме от няколко дни до няколко седмици.
Пациентите трябва да бъдат строго наблюдавани в този период.
Психоза, свързана с деменция, и/или поведенчески нарушения
Оланзапин не е показан за лечение на психоза, свързана с деменция, и/или поведенчески нарушения и не се препоръчва за употреба при тази специфична група пациенти поради увеличаване на смъртността и риска от мозъчносъдови инциденти. 
 

Болест на Паркинсон
Употребата на оланзапин за лечение на психози при пациенти с болестта на Паркинсон, свързани с приема на допаминов агонист не се препоръчва. В клинични проучвания много често и по-често в сравнение с плацебо са докладвани влошаване на паркинсоновата симптоматика и халюцинации, а оланзапин не е по-ефективен от плацебо при лечение на психотични симптоми. В тези проучвания се изисква пациентите да бъдат първоначално стабилизирани с най-ниската ефективна доза антипаркинсонов лекарствен продукт (допаминов агонист) и да запазят същите антипаркинсонови лекарствени продукти и дозирания по време на проучването. Оланзапин е започван в дози от 2,5 mg/дневно и титриран до максимум 15 mg/дневно по преценка на лекаря.
Невролептичен малигнен синдром (НМС)
НМС е потенциално животозастрашаващо състояние, свързано с лечението с антипсихотичен лекарствен продукт. Рядко са докладвани и случаи на НМС, свързани с приема на оланзапин. Клиничните прояви на НМС са хиперпирексия, мускулна ригидност, нарушения в мисловния процес и данни за вегетативна нестабилност (промени в пулса или артериалното налягане, тахикардия, изпотяване и отклонения в сърдечния ритъм). Допълнителните признаци могат да включват повишение на креатининфосфокиназата, миоглобинурия (рабдомиолиза) и остра бъбречна недостатъчност. Ако пациент развие признаци и симптоми, показателни за НМС, или има неясно температурно състояние без други клинични прояви на НМС, приемът на всички антипсихотични лекарства, включително и на оланзапин, трябва да бъде преустановен.
Хипергликемия и диабет
Рядко е докладвана хипергликемия и/или развитие или влошаване на диабет, понякога свързан с кетоацидоза или кома, включително и случаи с фатален изход. В някои от случаите е докладвано предшестващо повишаване на телесното тегло, което може да бъде предразполагащ фактор. Препоръчва се съответно клинично проследяване, според използваните указания за употреба на антипсихотични средства. Пациентите, лекувани с антипсихотични средства, включително ОЛАНЗАПИН , трябва да се наблюдават за признаци и симптоми на хипергликемия (като например полидипсия, полиурия, полифагия и слабост), а пациентите със захарен диабет или тези с рискови фактори за захарен диабет трябва да се мониторират редовно за влошаване на контрола на глюкозата. Теглото трябва да се мониторира редовно.
Промени в липидите
Наблюдават се нежелани промени в липидите при пациенти, лекувани с оланзапин, в плацебо контролирани клинични изпитвания. Промените в липидите трябва да се лекуват както е клинично уместно, особено при пациенти с дислипидемия и при пациенти с рискови фактори за развитие на нарушения в липидите. При пациентите, лекувани с антипсихотични средства, включително ОЛАНЗАПИН , трябва да се мониторират редовно нивата на липидите, според използваните указания за употреба на антипсихотични средства.
Антихолинергична активност
Въпреки че при in vitro проучванията оланзапин показва антихолинергична активност, опитът по време на клиничните проучвания, показва ниска честота на подобни случаи. Тъй като клиничният опит с оланзапин при пациенти със съпътстващи заболявания е ограничен, препоръчва се той да бъде предписван с повишено внимание на пациентите с хипертрофия на простатата или паралитичен илеус и подобни състояния.
Чернодробна функция
Често са наблюдавани преходни, безсимптомни повишавания на чернодробните трансаминази, аланин трансфераза (ALT) и аспартат трансфераза (AST), особено в началото на лечението. Повишено внимание се изисква при пациентите с повишени ALT и/или AST, при пациентите с признаци и симптоми на чернодробно увреждане, както и при тези с предходни състояния, свързани с ограничени чернодробни функционални резерви, или такива, които са били лекувани с потенциално хепатотоксични лекарствени продукти. В случай на повишаване на ALT и/или AST по време на лечението е необходимо проследяване и евентуално обмисляне на намаляване на дозата. В случаите, когато е диагностициран хепатит (включително хепатоцелуларно, холестатично или смесено чернодробно увреждане), лечението с оланзапин трябва да бъде преустановено.
Неутропения
Както и при другите невролептици, е необходимо внимание при пациентите, които по някаква причина са с нисък брой левкоцити и/или неутрофили, при пациентите, за които е известно, че получават продукти, водещи до неутропения, при пациентите с анамнеза за лекарствено-индуцирано подтискане на костния мозък/костно-мозъчна токсичност, при пациентите с подтискане на костния мозък поради съпътстващо заболяване, лъчелечение или химиотерапия, както и при пациентите със състояния на хипереозинофилия или миелопролиферативно заболяване. Неутропения обикновено се докладва често при едновременно приложение на оланзапин с валпроат.
Прекъсване на лечението
Остри симптоми като потене, безсъние, тремор, тревожност, гадене или повръщане са докладвани много рядко (< 0,01) при рязко спиране на оланзапин.
QT интервал
В клинични проучвания са наблюдавани нечести (0,1% до 1%) клинично значими удължавания на  QT-интервала (QT корекция Fridericia [QTcF] > 500 милисекунди [msec] по всяко време след изходното ЕКГ при пациенти с изходно QTcF < 500 msec) при пациенти, лекувани с оланзапин, които нямат сигнификантни различия в свързаните кардиологични събития в сравнение с плацебо. Необходимо е обаче, както и при другите антипсихотични лекарствени продукти, оланзапин да се предписва с повишено внимание заедно с лекарствени продукти, за които е известно, че удължават QTc-интервала, особено при пациенти в старческа възраст, при пациенти със синдром на вроден удължен QT, застойна сърдечна недостатъчност, хипертрофия на сърцето, хипокалиемия или хипомагнезиемия.
Тромбоемболизъм
Много рядко (< 0,01%) се съобщавано за връзка във времето между лечение с оланзапин и венозен тромбоемболизъм. Не е установена причинно-следствена връзка между появата на венозния тромбоемболизъм и лечението с оланзапин. Въпреки това, тъй като при пациентите с шизофрения често са налице придобити рискови фактори за венозен тромбоемболизъм, трябва да бъдат идентифицирани всички възможни рискови фактори за ВТЕ, напр., обездвижване на пациентите, и да бъдат предприети профилактични мерки.
Общо действие върху ЦНС
Като се имат предвид основните ефекти на оланзапин върху ЦНС, необходимо е повишено внимание при комбинирането на продукта с други централнодействащи лекарства и алкохол. Тъй като оланзапин in vitro се проявява като антагонист на допамина, възможно е той да антагонизира ефектите на преките и непреките допаминови агонисти.
Припадъци / гърчове
Оланзапин трябва да се прилага внимателно при пациенти с анамнеза за гърчове или които са изложени на фактори, които могат да намалят гърчовия праг. Рядко са докладвани случаи на гърчове при такива пациенти, които са лекувани с оланзапин. Повечето от тези случаи са били с анамнеза за гърчове или рискови фактори за тяхната поява.
Тардивна дискинезия
В сравнителни проучвания с продължителност на лечението до една година оланзапин е свързан със статистически значимо по-ниска честота на лечение на случаите с поява на неочаквана дискинезия. Рискът от поява на тардивна дискинезия нараства с продължителността на експозицията, поради което в случай на поява на признаци или симптоми на тардивна дискинезия при пациент на оланзапин е необходимо да се обмисли намаляване на дозата или преустановяване на лечението. Симптомите на тардивна дискинезия могат да се влошат временно или дори да се проявят след прекъсване на лечението.
Ортостатична хипотония
В клинични проучвания с оланзапин при пациенти в напреднала възраст нечесто е наблюдавана ортостатична хипотония. Както и при останалите антипсихотични средства, и тук се препоръчва периодично проследяване на артериалното налягане при пациентите на възраст над 65 години.
Употреба при деца и юноши под 18-годишна възраст
Оланзапин не е показан за лечение на деца и юноши. Проучвания при пациенти на възраст между 13 и 17 години показват различни нежелани реакции, включително напълняване, промени в метаболитните параметри и увеличаване на пролактиновите нива. Не се проучвани дългосрочните последствия от тези нежелани събития и те остават непознати.

5. Лекарствени и други взаимодействия

Проучвания за взаимодействие са провеждани само при възрастни.
Потенциални взаимодействия, повлияващи оланзапин
Тъй като оланзапин се метаболизира от CYP1A2, вещества, които могат специфично да индуцират или инхибират този изоензим, могат да повлияят фармакокинетиката на оланзапин.
Индукция на CYP1A:
Метаболизмът на оланзапин може да бъде индуциран от тютюнопушене и карбамазепин, което може да доведе до понижаване на концентрациите на оланзапин. Наблюдавано е само леко до умерено повишаване клирънса на оланзапин. Клиничното значение по всяка вероятност е ограничено, но се препоръчва клинично проследяване и обмисляне възможността за повишаване на дозата оланзапин, ако е необходимо.
Инхибиране на CYP-1A2:
Флувоксамин, специфичен CYP1A2 инхибитор, е показал значително инхибиране на метаболизма на оланзапин. Средното увеличаване на Сmaxна оланзапин след флувоксамин е било 54 % при жени непушачки и 77 % при мъже пушачи. Средното увеличаване на площта под кривата на оланзапин е съответно, 52 % и 108 %. При пациенти, които приемат флувоксамин или друг инхибитор на CYP1A2 като ципрофлоксацин, трябва да се обмисли по-ниска начална доза. Намаляване на дозата на оланзапин трябва да се има предвид, в случай на започнато лечение с инхибитор на CYP1A2.
Намаляване на бионаличността:
Активният въглен намалява бионаличността на пероралния оланзапин с 50 до 60% и трябва да се приема най-малко 2 часа преди или след оланзапин. Няма данни, че флуоксетин (инхибитор на CYP2D6), единични дози антиацид (алуминий, магнезий) или циметидин повлияват значително фармакокинетиката на оланзапин.
Влияние на оланзапин върху други лекарствени продукти:
Оланзапин може да антагонизира ефектите на преките и непреки допаминови агонисти.
Оланзапин не инхибира основните CYP450 изоензими in vitro (напр., 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Липсата на взаимодействие се потвърждава в in vivo проучвания, където не е наблюдавано инхибиране на метаболизма от следните активни вещества: трициклични антидепресанти (повлияващи предимно групата CYР2D6), варфарин (CYP2С9), теофилин (CYP1A2) или диазепам (CYP3A4 и 2C19).
Не е установено взаимодействие на оланзапин с литий или бипериден при едновременното им приложение. Терапевтичното мониториране на плазмените нива на валпроат не показва необходимост от корекция на дозата на валпроат след включването на оланзапин.
Общо действие върху ЦНС
Трябва да се проявява повишено внимание при пациенти, които консумират алкохол или приемат лекарствени продукти с потискащо действие върху централната нервна система. Не се препоръчва едновременното приложение на оланзапин с антипаркинсонови лекарствени продукти при пациенти с болестта на Паркинсон и деменция.
QTc интервал
Оланзапин трябва да се прилага внимателно едновременно с лекарствени продукти, за които е известно, че увеличават QTc-интервала.

6. Приложение по време на бременност и кърмене

Няма съответни добре контролирани проучвания върху бременни жени. Пациентките трябва да бъдат съветвани да уведомяват своя лекар, ако забременеят или имат намерение да забременеят по време на лечението с оланзапин. Въпреки това, поради ограничения опит при хора, оланзапин трябва да се прилага по време на бременност само, ако потенциалната полза превишава потенциалния риск за плода.
Много рядко са докладвани спонтанни съобщения за тремор, хипертония, летаргия и сънливост при деца, родени от майки, които са приемали оланзапин през третия триместър на бременността. В проучване при здрави, кърмещи жени е установено, че оланзапин се екскретира с майчиното мляко. Средната експозиция за кърмачето (mg/kg) при стационарни състояния е определена като 1,8% от дозата, приета от майката (mg/kg). Пациентките трябва да бъдат съветвани да не кърмят децата си, ако приемат оланзапин.

7. Влияние върху способността за шофиране и работа с машини

Не са провеждани проучвания по отношение на ефектите върху способността за шофиране и работа с машини. Тъй като оланзапин може да доведеде по появата на сънливост или замаяност, пациентите трябва да бъдат предупредени в случай на управление на машини, включително моторни превозни средства.

8. Нежелани лекарствени реакции

Възрастни
Най-често ( наблюдавани при > 1% от пациентите) докладваните нежелани лекарствени реакции, свързани с приложението на оланзапин в клинични изпитвания, са сънливост , наддаване на тегло, еозинофилия, увеличени нива на пролактин, холестерол, глюкоза и триглицериди, глюкозурия, увеличен апетит, световъртеж, акатизия, паркинсонизъм, дискинезия, ортостатична хипотония, антихолинергични ефекти, преходни безсимптомни увеличения на чернодробните трансаминази, обрив, астения, умора и оток.
В представената таблица са изброени нежелани лекарствени реакции и лабораторни изследвания по данни от спонтанни съобщения и клинични проучвания. При всяко групиране в зависимост от честотата нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Нарушения на кръвта и лимфната система: Еозинофилия, Левкопения, Неутропения, Тромбоцитопения

Нарушения на имунната система : Алергична реакция 

Нарушения на метаболизма и храненето: Повишаване на теглото, Повишени нива на холестерол, Повишени нива на глюкоза, Повишени нива на триглицериди, Глюкозурия, Повишен апетит, Развитие или обостряне на диабет, понякога свързан с кетоацидоза или кома, включително фатални случаи.

Хипотермия
Нарушения на нервната система: Сомнолентност, Замаяност, Акатизия, Паркинсонизъм, Дискинезия, Гърчове, когато в повечето случаи са докладвани анамнеза за гърчове или рискови фактори за гърчове, Невролептичен малигнен синдром
Дистония (включително окулогирация)
Тардивна дискинезия
Симптоми на прекъсване
Сърдечни нарушения: Брадикардия;Удължаване на QTc, Неизвестна честота, Камерна тахикардия/фибрилация, внезапна смърт
Съдови нарушения: Ортостатична хипотония,Тромбоемболизъм (включително белодробен емболизъм и дълбока венозна тромбоза)
Стомашно-чревни нарушения: Леки, преходни антихолинергични ефекти, включващи обстипация и сухота в устата
Панкреатит, Хепато-билиарни нарушения, Преходни, безсимптомни повишения на чернодробните трансаминази (ALT, AST), особено в началото на лечението, Хепатит (включително активни форми)
Нарушения на уринарната система: Затруднено уриниране , Отоци
Нарушения на кожата и подкожната тъкан: Обрив, Реакция на фоточувствителност
Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан: Алопеция, Рабдомиолиза
Нарушения на възпроизводителната система и гърдата
Приапизъм
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение: Астения
Изследвания: Висока креатинфосфокиназа  Повишен общ билирубин  Повишена алкална фосфатаза Повишени плазмени нива на пролактин
Клинично сигнификантно повишаване на теглото е наблюдавано през всички изходни категории на Индекса на телесна маса (ИТМ).
Повишаване на теглото > 7% спрямо изходното телесно тегло е много често и > 15% спрямо изходното телесно тегло е често.  Наддаване на > 25% от изходното им телесно тегло е много често при пациенти с продължителна експозиция.
В клинични проучвания честотата на паркинсонизъм и дистония при пациенти, лекувани с оланзапин, е по-висока, но не и статистически значимо различна от плацебо. Лекуваните с оланзапин пациенти имат по-ниска честота на паркинсонизъм, акатизия и дистония в сравнение с титрирани дози халоперидол. При липсата на подробна информация относно предходната анамнеза на индивидуални остри и тардивни екстрапирамидни двигателни нарушения понастоящем не може да се направи заключение, че оланзапин причинява в по-малка степен тардивна дискинезия и/или други екстрапирамидни синдроми.Остри симптоми като потене, инсомния, тремор, тревожност, гадене и повръщане са докладвани при внезапно спиране на оланзапин.
Гинекомастия, галакторея и уголемяване на гърдите са редки. При повечето пациенти нивата на пролактин се връщат до нормалните стойности без прекратяване на лечението.
Дългосрочна експозиция (поне 48 седмици)
При пациентите, които имат нежелани, клинично сигнификантни промени в наддаването на тегло, в хода на времето се повишават глюкозата, общият/LDL/HDL холестерол или триглицеридите. При възрастни пациети, които завършват 9-12-месечно лечение, честотата на нарастване на средните стойности на кръвната захар намалява след приблизително 4-6 месеца.

Деца и юноши
Олапзапин не е показан за лечение при деца и юноши под 18 години. Макар да не са провеждани клинични проучвания за сравняване на юношите с възрастните, данните от проучванията при юноши са сравнени с тези от проучванията при възрастни.
Следнаите данни обобщават нежеланите реакции, съобщавани с по-голяма честота при пациенти в юношеска възраст (между 13 и 17 години), отколкото при възрастни пациенти, или нежелани реакции, които са установени само при краткосрочни клинични проучвания с пациенти в юношеска възраст. Клинично сигнификантно повишение на теглото (> 7%) изглежда се наблюдава по-често в популацията на юношите в сравнение с възрастни със сравнима експозиция. Степента на наддаване на тегло и делът на пациентите юноши, които имат клинично значимо наддаване на тегло са по-големи при продължителна експозиция (поне 24 седмици), отколкото при краткосрочна експозиция.
Нежелани лекарствени реакции при деца и юноши
Нарушения на метаболизма и храненето
Много чести: Повишаване на теглото, повишени нива на триглицериди, повишен апетит.
Чести: Повишени нива на холестерол

Нарушения на нервната система
Много чести:  Седиране (включително: хиперсомния, летаргия, сомнолентност).

Стомашно-чревни нарушения
Чести: Сухота в устата
Хепато-билиарни нарушения
Много чести: Повишения на чернодробните трансаминази - ALT/AST.

Изследвания

Много чести:
Намален общ билирубин, повишена GGT,  повишени плазмени нива на пролактин.
Повишаване на теглото > 7% от изходното телесно тегло (kg) е много често и > 15% от изходното телесно тегло е често. При дългосрочна експозиция (поне 24 седмици) приблизително половината пациенти юноши наддават > 15%, а почти една трета наддават > 25% от изходното си телесно тегло. Сред пациентите юноши средното наддаване на тегло е най-голямо при пациентите, които изходно са със свръхтегло или със затлъстяване.
Повишени плазмени нива на пролактин са докладвани при 47,4% от пациентите в юношеска възраст.

9. Предозиране.

Признаци и симптоми: Много чести симптоми при предозиране (честота > 10%) включват тахикардия, възбуда/агресивност, дизартрия, различни екстрапирамидни симптоми и нарушение на съзнанието, вариращо от седиране до кома.
Други медицински значими последици на предозирането са делир, конвулсии, кома, възможен невролептичен малигнен синдром, потискане на дишането, аспирация, хипертония или хипотония, ритъмни нарушения на сърцето (< 2% от случаите на предозиране) и кардиопулмонарен арест. Фатални последици са докладвани при остро предозиране с доза от порядъка на 450 mg, но също е докладвано преживяване след остро предозиране с приблизително 2 g оланзапин перорално.
Лечение на предозирането: За оланзапин няма специфичен антидот. Не се препоръчва предизвикване на повръщане. Могат да бъдат показани стандартните мерки за лечение на предозиране (т.е. стомашна промивка, приемане на активен въглен). Едновременното прилагане на активен въглен е показало намаляване на пероралната бионаличност на оланзапин с 50 до 60%.