Д-р Божидара Костова: Хетерогенност на биологичната характеристика на метастазите при карцином на гърдата и последващо терапевтично поведение при метастазирало заболяване

Д-р Божидара Костова: Хетерогенност на биологичната характеристика на метастазите при карцином на гърдата и последващо терапевтично поведение при метастазирало заболяване



ВЪВЕДЕНИЕ:

Карциномът на млечната жлеза е най-честият злокачествен тумор сред жените както в световен мащаб, така и в Европа и България. Ракът на гърдата е заболяване, което се характеризира спрямо наличието или отсъствието на молекулярни биомаркери, според които се определя рискът за рецидив и метастазиране, видът на лечение и прогнозата на пациента за в бъдеще. Ракът на млечната жлеза се категоризира в 3 основни подтипа според експресията на молекулярни маркери за естрогенни или прогестеронови рецептори и човешки епидермален растежен фактор 2 (ERBB2; преди HER2). Основните подтипове са: положителен хормон рецептор /ERBB2 негативен (70% от пациентите), ERBB2 (HER2)позитивен (15% -20%) и тройно-негативен (тумори, при които липсва експресия и на трите молекулярни биомаркера - 15%). Най-често диагностицираните карциноми на гърдата са хормонално позитивните, което налага развитието и откриването на нови молекули и терапии, с които да бъде постигнат резултат в лечението на тези заболявания и удължена обща преживяемост на пациентките с тази диагноза. По-голямата част от пациентите с метастатичен рак на гърдата имат HER2-негативно заболяване. За тази подгрупа ендокринната терапия е ключовият терапевтичен вариант. Наскоро терапевтичните възможности бяха разширени чрез въвеждане на инхибитори на циклин-зависими кинази 4/6 (CDK4 /6i) и PIK3CA инхибитори. Всички тези нови подходи и терапевтични възможноти ни дават шанс да контролираме заболяването по-дълъг период от време и да осигуряваме на пациентите ти си повече живот. Като златен стандарт се утвърждава напоследък ребиопсията при карцином на гърдата и повторно изследване на тумора с имунохистохимия с цел по-добро познаване на биологията на самия тумор и неговите метастази в момента, а не назад във времето. Това е метод, който ни позволява да изненадаме тумора и да сме подготвени с варианти за лечение във всеки един момент на неговата изява.

Ключови думи: рак на млечната жлеза; заболяване; тумор; HER2; CDk4/6 инхибитор; ИХХ; хормонално чувствителен

ИЗЛОЖЕНИЕ

Карциномът на гърда е заболяване, което представлява онкологична нозологична единица, произхождаща от една анатомична област, но с различно биологична характеристика. В практиката са въведени различни класификации на заболяването, но най-често използваната такава е според експесията на хормонални рецептори и HER 2 рецептор. В рутинната практика лечението се определя от хистологични и имунохистохимични (ИХХ) характеристики, като предиктивни за избор на лечение са следните биомаркери: вид хистология, наличие и степен на експресия на рецептори за естроген (ER), прогестерон (PR) и човешки епидермален растежен фактор 2 (HER2).
Определянето на тези маркери се извършва върху туморна тъкан чрез ИХХ оценка на експресирания белтък, продукт на гените, кодиращи информацията в туморното ядро. Според ИХХ карциномът на гърдата (КГ) се определя като хормонално чувствителен, HER2 позитивен и тройно-негативен (ТНКГ). Освен определяне на белтъчна експресия чрез ИХХ, по-задълбочени изследвания чрез определяне експресия на гени или секвениране на туморния геном определят директно нивата на множество туморни гени. Така на базата на експресия или липса на такава на различни гени, свързани с пролиферацията, хормоналната сигнализация и HER2 пътя, се предоставя допълнителна информация и класификация на карцинома на гърдата.

Според статуса на ER, PR и HER2 рецепторите и експресията на Ki-67 РМЖ се разделя на четири вида (фиг.1)

Луминален А подтип се среща при около 50% от първичните случаи на рак на млечната жлеза. Той е нископролиферативен и хормонално позитивен и затова има благоприятна прогноза. Метастазира относително по-рядко от другите подвидове РМЖ като при около 2/3 от пациентите се наблюдават разсейки в костите и едва при 1/4 в белия или черния дроб и далечните лимфни възли.

Луминален B подтип се наблюдава при 15%-25% процента от случаите. При него е висока пролиферационната активност и ниска степента на туморната диференциация (G2-G4). Прогнозата е значително влошена спрямо луминален А подтип като се наблюдава по-ниска средна преживяемост, по-нисък обективен отговор към хормонална и /или HER2 таргетна терапии и по-кратко време до поява на далечни метастази през първите 5 години след диагнозата. Рискът за повторна поява на заболяването при луминален B подтип до 5 години след диагнозата е близък до този при славещите се с лоша прогноза HER2-позитивен (нелуминален) и тройно негативен подвидове.

HER2-позитивен (нелуминален) подтип бива откриван при около 7% от случаите на РМЖ. Характеризира се с средна степен на туморна диференциация (G2, G3) и в около половината случаи позитивни лимфни възли. Склонен е към метастазиране в мозъка, костите, черния и белите дробове особено първите 5 години след диагнозата. Прогнозата на HER2+ нелуминалните тумори е близка до тази на тройно негативните, когато лимфните възли са засегнати и много по-добра, когато не са. Това донякъде обяснява критичната роля на анти-HER2 таргетната терапия за лечението на този вид РМЖ.

Тройнонегативен (базалоиден) подтип се диагностицира при около 15%-20% от пациентите с рак на гърдата и като цяло има най-лошата прогноза от всички подтипове на заболяването. Тези тумори имат като цяло най-краткото време до метастазиране от всички видове рак на гърдата и освен това най-често проявяват разсейки в мозъка, белите дробове и далечните лимфни възли.

Тази класификация на КГ ни дава ясна представа, че биологията на всеки един тумор е ралична и търпи промяна във времето в зависимост от гените на индивида и външните фактори, които също оказват много голямо значение за развитие на заболяването. Метастазирането при КГ е често срещано във времето, макар науката и медицината да е напреднала доста в лечението на това заболяването, все още е невъзможно да се предвиди кога точно, заболяването ще се изяви отново и каква ще бъде този път биологичната му характеристика. Последните стандартите на лечение на КГ, налагат почти задължително при нова изява на заболяването (поява на нови метастази) да се проведе биопсия и последващо имунохистохимично изследване с цел по-добра информираност за сегашната биология на тумора и съответно вземане на най-правилното решение за лечение на заболяването, тъй като по-доброто познаване на тумора ни позволява да сме по-подготвени за неговото развитие в бъдеще.

В нашата клинична практика често се случва при пациентките с карцином на млечната жлеза да се провежда нова биопсия с цел ново имунохистохимично изследване и предприемане на нова терапевтична тактика за лечение. Показателен случай от нашата клинична практика за промяна в биологията на тумора беше жена на 58 години с хистологично доказан инвазивен дуктален карцином на млечната жлеза още 2011 година от имунохистохимичното изследване тогава ER- 7;PR-7; HER 2 (-), извършена квадрантектомия саксиларна лимфна дисекция тогава, последвало лъчелечение и адювантна химиотерапия по схема 6 курса FEC, болната отказва хормонална терапия в адювантнен аспект. 2013 година пациентката прави рецидив на заболяването, който е хирургично отстранен, пациентката провежда 6 курса химиотерапия по схема Доцетаксел и отново отказва хормонална терапия.2015 година има нова изява на заболяването с кожни метастази в областта на лява млечна жлеза и цялата гръдна стена с деструкция и на двете млечни жлези и разязвявания, след проведената компютърна томография се доказват новопоявили се висцерални метастази по плеврата. Тогава е взето решение да започне лечебна химиотерапия Паклитаксел, Цисплатин в съответните дози провела общо 6 курса. Продължила лечението след химиотерапията с Летрозол до 2019, когато отново се появяват кожни метастази по гръдната стена. Извършена е нова биопсия и имунохистохимия с резултат ER-7; PR-7; HER(-)ki67 20-25%. Тогава е взето решение да започне втори ред лечебна хормонотерапия в комбинация с CDk4-6 инхибитор Фазлодекс+ Ibrance. Провела лъчелечение за лявата гръдна стена 10х 3 Грей и продължава таргетна терапия и хормонотерапия. 8 месеца по-късно кожните метастази са авансирали с разязвявания и улцерация. Извършена отново ребиопсия на кожните метастази, от ИХХ ER(-) PR (-) HER2 (-) 5-10% “triple negative”. Изследвана кръвна проба за BRCA1,2 mut негативна. Тогава е взето решение да започне лечебна химиотерапия по схема Паклитаксел + Карбоплатина, провежда 6 курса и остава на поддържащо лечение с Капецитабин в продължение на 7 месеца, след което е с КАТ данни за прогресия на заболяването с чернодробни, белодробни и плеврални метастази. Извършена е нова ребиопсия, от която пациентката е отново с хормон рецептор позитивно заболяване HER 2(-), но за съжаление заболяването вече е до такава степен авансирало, че болната не е подходяща за ситемна терапия. Това се дължеше на така наречената “висцерална криза” или още полиорганна дисфункиция в резултат от множеството метастази в чернодробния паренхим с десеткратно завишени лабораторни данни за стойностите на трансаминазите, билирубини увеличени над 10 пъти от нормата, диспнея поради ангажиране и на белия дроб от множеството метастатични лезии, което доведе до летален изход за пациентката. Промяната в биологията на тумора и повторните ребиопсии след всяка нова прогресия и изява на заболяването ни позволи да назначим различни режими на лечение и да използваме възможностите на всички видове медикаменти удобрени до мемента в България с различни механизми на действие в лицето на различни химиотерапевтични режими, ендокринна терапия, CDk 4-6 инхибитори и да осигурим живот на пациентката в продължение на 10 години от поставянето на диагнозата, като за тези 10 години тя доживя появата на нов клас медикаменти за лечение на рака на гърдата, а именно CDk4/6 инхибиторите, както и така нареченото генетично субтипизиране спрямо наличните или отсъстващи мутации в гените отговорни за появата на карцинома на гърдата в случая.



ЗАКЛЮЧЕНИЕ:

Ракът на гърдата е заболяване, което в по-голямата си част от случаите е хормонално позитивен (около 65% от всички диагностицирани). Много често обаче биологията на тумора се изменя с всяка нова изява на заболяването и характеритиката на метастазите се променя и е различна от характеристиката на основния тумор. Това налага освен хормоналната терапия известна и прилагана дълги години като основно лечение на тази група пациенти, разработването на нови молекули, които да допълва и блокират други сигнални пътища с цел подобряване преживяемостта на пациентките с HR(+)/HER2 (-) заболяване. Такива нови молекули са CDk4-6 inh, PIK3CA инхибитори, PARB inh и други. Промяната в експресията на рецепторите на метастазите при КГ ни дава възможност за адекватно вземане на решение за най-правилното лечение при всяка нова изява на заболяаването. Както и нагледно е представено в клиничния случай, това осигурява на нашите пациенти по-дълъг период на ремисия и превръща онкологичното заболяване в хронично такова, добре контролираном като с това осигуряваме не само продължителност на живот на нашите болни, но и едно добро качество на живот в годините.

ИЗТОЧНИЦИ:



1. www.rochemd.bg Молекулярна класификация на рака на гърдата

2. www.medik.bg Рак на гърдата

3. www.biomedcentral.com Molecular biology of breast cancer metastasis Clinical implications of experimental studies on metastatic inefficiency

Заболявания

• Анемия
• Аутизъм
• Бронхит
• Варицела
• Гастрит
• Депресия
• Колит
• Конюнктивит
• Пневмония
• Подагра
• Хемороиди

Специалисти

• Гинеколог
• Ендокринолог
• Уролог
• Психиатър
• Невролог
• Гастроентеролог
• Ортопед
• Стоматолог
• Хирург
• Педиатър
• Семеен лекар